Comenzó su actividad pictórica entre 1853 y 1854, realizando principalmente retratos de amigos y familiares. En 1857, le fue encomendada la pintura de ocho grandes cuadros al óleo representando escenas militares en que participara el General argentino Justo José de Urquiza, en su residencia del Palacio San José que éste construyó en Concepción del Uruguay.

En 1860, fue becado por el Gobierno del Uruguay para realizar estudios avanzados de pintura, los que efectuó hasta 1864 en París, Roma y Florencia; lo que le permitió adquirir una gran destreza en las técnicas pictóricas.

Su regreso al Uruguay en 1864, marcó el comienzo de su obra más trascendental, que no solamente estuvo constituída por cuadros de escenas de la historia patria, sino que comprende cuadros de extraordinario impacto y creatividad, como “La fiebre amarilla”, de 1871, en que representa una escena vinculada a la epidemia de tifus que se desatara en Montevideo, en la cual una madre yace muerta sobre el suelo al llegar el auxilio médico, mientras su pequeño hijo mama de su seno.

Entre los cuadros más importantes de Blanes, cabe mencionar “La muerte del Gral. Flores” de 1868, el mencionado “La fiebre amarilla” de 1871, “Los últimos momentos de José Miguel Carrera” de 1873, “El juramento de los Treinta y Tres orientales” pintado entre 1875 y 1877, y el célebre retrato de “Artigas de la Ciudadela de Montevideo” de 1884. También realizó otras numerosas pinturas de ambiente nacional, como diversos pequeños óleos representando escenas de la vida y trabajos del campo con figuras de gauchos; y numerosos retratos de personalidades de la historia y la sociedad montevideana de la época, como los Grales. Rivera, Oribe y Flores, de toda su familia, los retratos de 14 Presidentes de la República, y su propio autorretrato pintado en 1875.

Los cuadros de Blanes ornamentan algunos importantes edificios públicos, como las salas de sesiones de nuestro Poder Legislativo; y se exponen principalmente en el Museo de Montevideo especialmente dedicado a su obra. También pueden apreciarse en Internet, en la página del mismo Museo Municipal Juan Manuel Blanes, y en el Museo Virtual de Artes del Diario “El País” de Montevideo.